Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP)

El Diagnóstico Genético Preimplantacional (DGP) es una técnica de reproducción asistida que permite estudiar las alteraciones genéticas y cromosómicas de los embriones basándose en su ADN antes de que se realice la transferencia de estos al útero materno y se produzca la implantación. El objetivo es seleccionar los más idóneos y descartar aquellos con algún defecto congénito para gestar bebés sanos y libres de enfermedades hereditarias.

¿Cómo se realiza?


Esta técnica de laboratorio que resulta de la combinación de las técnicas de Fecundación in vitro (FIV) y las técnicas de genética molecular, puede realizarse en el embrión el tercer día de su desarrollo cuando los embriones presentan un estadío de entre 6 y 8 células o en estadío de blastocisto (día +5) y no compromete la supervivencia del embrión.


Para el estudio del material genético se extrae una célula de cada uno de ellos que se analizará para descartar los que tengan alguna alteración genética y, de este modo, se seleccionan únicamente los embriones sanos que transferirán al útero.

Pasos del Diagnóstico genético

¿En qué casos está indicado el DGP?

  1. Formación de embriones. Los ovocitos se fecundan en el laboratorio mediante ICSI y los embriones resultantes se cultivan en el laboratorio de FIV.
  2. Biopsia embrionaria extrayendo una célula de cada embrión resultante.
  3. Diagnóstico genético.
    • Estudio de aneuploidías.
    • Detección de reordenamientos cromosómicos.
    • Estudio de enfermedades genéticas monogénicas.
  4. Transferencia embrionaria.
  5. Los embriones sanos que no se han transferido se pueden criopreservar para futuras transferencias.

El diagnóstico preimplantacional es útil en casos de:

  • Alteraciones cromosómicas estructurales, numéricas o ligadas a los cromosomas sexuales transmisibles a la descendencia.
  • Abortos de repetición.
  • Mujeres de edad avanzada.
  • Estudios de segregación cromosómica alterada en espermatozoides (FISH o meiosis).
  • Fracasos previos en intentos de FIV.
  • Enfermedades monogénicas

Tal y como ha destacado la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), algunas de las más de 150 enfermedades monogénicas detectables mediante diagnóstico preimplantatorio son:

  • Anemia de Fanconi
  • Atrofia muscular espinal y bulbar
  • Distrofia miotónica
  • Fibrosis quística
  • Distrofia muscular de Duchenne y Becker
  • Síndrome de Marfan
  • Neurofibromatosis tipo I y II
  • Enfermedad de Menkes
  • Síndrome de X-Frágil
  • B-talasemia
  • Anemia de células falciformes.

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Screening genético preimplantacional (PGS) y Diagnóstico genético preimplantacional (PGD).


  • El PGS se realiza para el diagnóstico de aneuploidias en los embriones (por ej. En mujeres de edad avanzada, fallo de implantación o abortos de repetición).
  • El PGD se realiza para seleccionar embriones sanos en parejas con alteraciones cromosómicas o estructurales así como en enfermedades monogénicas.

Procedimiento PGS y PGD

El proceso completo consta de seis fases diferentes, normalmente llevadas a cabo por diferentes especialistas y laboratorios.
  1. Fase previa: en esta fase se realiza un estudio de la historia clínica de la pareja, y, en determinadas ocasiones se recomienda realizar algunas otras pruebas diagnósticas previas al DGP. En algunos casos, es imprescindible realizar un estudio de informatividad previo al DGP con muestras biológicas de los progenitores y, en determinados casos, de otros familiares. Esta fase se realiza en TAMBRE.
  2. Obtención de embriones: consiste en la obtención de los embriones mediante técnicas de Fecundación in Vitro (FIV). La Ley obliga a que se realice in vitro a pesar que, en algunos casos, la pareja no presente problemas de esterilidad. Esta fase se realiza en TAMBRE.
  3. Biopsia celular: esta fase consiste en la extracción de una o varias células a través de un orificio practicado en la zona pelúcida. Esta parte del proceso es realizada en TAMBRE. Este procedimiento se puede llevar a cabo en dos momentos del desarrollo embrionario:
    • en día 3 de desarrollo embrionario: consiste en extraer un blastómero (una de las células que forman el embrión) a través de un orificio practicado en la zona pelúcida. Este procedimiento se lleva a cabo en el tercer día de desarrollo embrionario, cuando los embriones tienen entre 6-10 células. Durante el análisis del blastómero, el embrión se mantiene en cultivo en un incubador.
    • en estadio de blastocisto: consiste en extraer una muestra del trofoectodermo cuando el embrión está en el quinto o sexto día de desarrollo embrionario. El embrión ha alcanzado el estadio de blastocisto y tiene aproximadamente unas 100 células. La biopsia se realiza en el trofoectodermo, que son las células que darán lugar a las estructuras extraembrionarias. Durante el análisis genético del tejido biopsiado, el blastocisto se mantiene en cultivo en un incubador.
    Dependiendo de la técnica y del resultado, se transfiere el mismo día o, más frecuentemente, se congelan los embriones y se transfieren en otro ciclo.
  1. Preparación celular: esta fase consiste en el intubado de la biopsia practicada. Esta parte del proceso es realizada en TAMBRE.
  2. Análisis genético de la célula: la biopsia obtenida se envía al centro donde es procesada y sometida a estudio genético. Este análisis es realizado por Reprogenetics . Existen diferentes tipos de análisis genéticos según la indicación del PGD.
  3. Transferencia embrionaria: el resultado del análisis genético es comunicado por Reprogenetics TAMBRE. Los médicos TAMBRE, conjuntamente con la pareja consultante, deciden qué embriones van a ser transferidos en función de la constitución génica y/o cromosómica y las características de viabilidad embrionaria. Esta fase se realiza en TAMBRE.

Análisis genético

Las células biopsiadas se procesan mediante una técnica llamada reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que permite una amplificación del DNA hasta producir una cantidad suficiente para ser analizado con las técnicas disponibles. El producto de amplificación puede seguir una de estas dos vías en función de si es PGD o PGS:

DGP mediante la técnica de aCGH: esta técnica permite valorar las anomalías cromosómicas numéricas y/o estructurales de la biopsia practicada. Se utiliza en embriones de parejas con un riesgo incrementado de tener embriones con un número de cromosomas anormal (alteraciones numéricas o estructurales).

Esta tecnología permite examinar todos los cromosomas en 24-30 horas desde la recepción de la muestra.

La Hibridación Genómica Comparada (CGH) es una técnica de análisis genético que detecta las pérdidas y ganancias de regiones del genoma que pueden aparecer en una muestra de ADN de manera global, es decir, estudia todo el genoma a la vez, sin selección, sin sesgos, sin sospechas. La biopsia obtenida será analizada mediante Embryoarray (array-CGH), plataforma que contiene 60.000 oligos distribuidos a lo largo del genoma, que permitirá realizar el análisis de los 23 pares de cromosomas portadoras de anomalías cromosómicas numéricas o estructurales.

DGP de enfermedades monogénicas: permite determinar la presencia/ausencia de la alteración génica responsable de una enfermedad hereditaria. Se utiliza en embriones de parejas portadoras de enfermedades hereditarias.

El análisis de las células las destruye debido a que sus membranas se rompen para liberar el DNA y, por ello, no pueden utilizarse para otro fin, así como tampoco pueden ser devueltas al embrión.

Limitaciones de la técnica

  1. DGP mediante aCGH
  • Poliploidía: se da cuando los embriones presentan tres o más copias de su dotación cromosómica. Un 0.2% de los embriones poliploides pueden no ser detectados mediante aCGH;
  • Mosaicismo: es la existencia de varias líneas celulares con distinta dotación cromosómica dentro de un mismo embrión. Esto significa que podemos obtener un resultado normal para la muestra analizada, pero que otras células del embrión presenten anomalías;

    La fiabilidad de los aCGH es de aproximadamente el 95% en día 3 de desarrollo embrionario y de aproximadamente el 98% en estadio de blastocisto, por lo que puede disminuir considerablemente el riesgo de una pareja de tener un embarazo aneuploide y/o desequilibrado, pero no eliminarlo.


  1. DGP de Enfermedades Monogénicas:

    El DGP realizado informará únicamente de la alteración que se está analizando, por lo que cualquier otra mutación no sometida a análisis o de la que no hayamos sido informados, así como posibles alteraciones cromosómicas, no serán determinadas.

    Se recomienda el uso de la ICSI como método de fecundación en todos los casos de PGD de enfermedades hereditarias para minimizar el riesgo de espermatozoides en la muestra. La ausencia de uso de esta metodología puede aumentar el riesgo de error.

Riesgos

  1. Riesgo en la biopsia embrionaria
    La biopsia del embrión no afectará el desarrollo del feto. Si un embrión es dañado durante el proceso de biopsia detendrá su crecimiento y no será apto para su transferencia. El riesgo de dañar el embrión durante la biopsia embrionaria es menor al 0.5%. La biopsia embrionaria en día+3 de desarrollo disminuye ligeramente la capacidad de implantación del embrión, pero la selección de embriones cromosómicamente normales mediante PGD puede compensar ampliamente cualquier efecto negativo de la biopsia embrionaria, así como también incrementar la posibilidad de que los embriones transferidos puedan implantar. Se ha descrito que la biopsia en estadio de blastocisto no afecta la viabilidad del embrión.

  1. Riesgo en la preparación celular

    Después de la biopsia embrionaria el blastómero o la biopsia de trofoectodermo se introduce en un pequeño tubo donde se llevará a cabo la amplificación de su DNA. Después de este proceso, las células ya no son viables y sólo pueden utilizarse para su análisis.

    Algunas de las células en estudio pueden no dar lugar a resultado por problemas técnicos durante la preparación celular.


  1. Riesgo en el análisis
    a.) Técnica de aCGH:

    El riesgo de error clínico, es decir, la posibilidad de feto o niño afecto de una cromosomopatía tras DGP, es inferior al 0.5%. Este riesgo parece ser menor que cuando no se realiza DGP.

    Algunos o todos los embriones en estudio pueden dar lugar a un no resultado, bien por la pérdida de la célula, bien por una baja calidad del DNA (sucede a menudo en células dañadas, apoptóticas o procedentes de embriones de baja calidad). Los embriones sin diagnóstico genético o con resultado no concluyente para alguno de los cromosomas pueden ser transferidos con pleno conocimiento y consentimiento de los pacientes, pero se perderán los posibles beneficios del DGP.

    Puede ocurrir que el/los embriones normales no evolucionen en cultivo. También es posible que todos sus embriones sean cromosómicamente anormales. En estos casos no se realizará la transferencia embrionaria.


    b.) Técnica de PCR:

    La precisión del DGP mediante PCR es aproximadamente del 95% en términos generales. Esto significa que puede ocurrir un error de diagnóstico. Este riesgo de error del 5% incluye falsos positivos y falsos negativos. Además, alrededor de un 10% de los embriones analizados no se pueden diagnosticar debido a resultados inconcluyentes. En muchos casos esto es debido a fallos en la amplificación del DNA. No obstante, la posibilidad de conseguir un embarazo de un feto afecto tras DGP es menor que en una concepción natural.

    Debido a la complejidad de las técnicas diagnósticas utilizadas, existe la posibilidad de no obtener diagnóstico genético en alguno o todos los embriones en estudio.

    Los embriones sin diagnóstico genético concluyente o con diagnóstico de afecto serán considerados como embriones no viables desaconsejando su transferencia.

    Puede ocurrir que el/los embriones no afectos no evolucionen en cultivo y no se disponga de embriones para ser transferidos.

    Debido al riesgo de error de ambas técnicas, así como también a la presencia de otro tipo de anomalías en el embrión para las cuáles no se realiza el análisis, su embarazo ha de ser cuidadosamente monitorizado ecográficamente para controlar el crecimiento y desarrollo del feto. También se recomienda que en caso de embarazo se realice un diagnóstico prenatal. No existe garantía de que un niño nacido tras FIV-DGP sea normal.

    Para ambas técnicas, los embriones no biopsiados y los no aptos para su transferencia se descartaran. En algunos casos, de forma aleatoria, serán descartados mediante re-análisis para control de calidad interno del test.

Posibles beneficios

Los embriones aneuploides y/o desequilibrados y los afectos de enfermedades hereditarias son morfológicamente indistinguibles de los cromosómicamente normales o no afectos. Así pues, sin un diagnóstico genético, estos embriones pueden ser seleccionados para su transferencia por los embriólogos que llevan a cabo su ciclo de FIV en el Centro de Reproducción Asistida. Muchos de los embriones cromosómicamente anormales no llegan a implantar y si lo hacen son abortados espontáneamente poco después de la implantación. Si solamente se transfieren embriones cromosómicamente normales, seleccionados mediante un ciclo de FIV-DGP, tienen más posibilidades de implantar y llegar a término y se incrementa la probabilidad de concebir un niño sano.

El DGP de anomalías cromosómicas estructurales reduce la probabilidad de tener un aborto espontáneo debido a la presencia de una anomalía cromosómica estructural desequilibrada así como el nacimiento de un bebé afecto con una anomalía cromosómica estructural desequilibrada. En el caso de parejas portadoras de enfermedades hereditarias, el beneficio del DGP es la disminución de la probabilidad de tener un hijo afecto de la enfermedad hereditaria de la que son portadores.

Someterse a un tratamiento de DGP no garantiza el nacimiento de un bebé normal.

El DGP no le causará ninguna molestia añadida a las que se experimentan durante un ciclo normal de FIV.

Asesoramiento genético antes del DGP

Se recomienda reciba asesoramiento genético con un asesor o genetista clínico antes de iniciar su ciclo de FIV-DGP.

Aspectos legales generales relacionados con la reproducción asistida y particulares sobre el diagnóstico y tratamiento preimplantacional

El marco jurídico regulador de la reproducción humana asistida está constituido básicamente por la Ley 14/2006, de 26 de mayo, sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida.

Las técnicas de reproducción asistida tienen como finalidad fundamental la actuación médica ante la esterilidad humana, para facilitar la procreación, cuando otras terapéuticas se hayan descartado por inadecuadas o ineficaces

.

También pueden utilizarse en la prevención y tratamiento de enfermedades de origen genético, siempre que existan garantías diagnósticas y terapéuticas suficientes y sean debidamente autorizadas.

Sólo pueden llevarse a cabo cuando haya posibilidades razonables de éxito y no supongan riesgo grave para la salud, física o psíquica, de la mujer o de la posible descendencia.

Por lo que se refiere al diagnóstico preimplantacional, la Ley en su Artículo 12 establece:

  1. Los centros debidamente autorizados podrán practicar técnicas de diagnóstico preimplantacional para:

    a) La detección de enfermedades hereditarias graves, de apariciones precoces y no susceptibles de tratamiento curativo postnatal con arreglo a los conocimientos científicos actuales, con objeto de llevar a cabo la selección embrionaria de los preembriones no afectos para su transferencia.

    b) La detección de otras alteraciones que puedan comprometer la viabilidad del preembrión.

    La aplicación de las técnicas de diagnóstico genético preimplantacional en estos casos deberá comunicarse a la autoridad sanitaria correspondiente, que informará de ella a la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida.

  1. La aplicación de técnicas de diagnóstico genético preimplantacional para cualquiera otra finalidad no comprendida en el apartado anterior, o cuando se pretendan practicar en combinación con la determinación con la determinación de los antígenos de histocompatibilidad de los preembriones in Vitro con fines terapéuticos para terceros, requerirá de la autorización expresa, caso a caso, de la autoridad sanitaria correspondiente, previo informe favorable de la

Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida, que deberá evaluar las características clínicas, terapéuticas y sociales de cada caso.

Además, en su Artículo 13 la Ley establece:

  1. Cualquier intervención con fines terapéuticos sobre el preembrión vivo in vitro solo podrá tener la finalidad de tratar una enfermedad o impedir su transmisión, con garantías razonables y contrastadas
  2. La terapia que se realice en preembriones in Vitro sólo se autorizará si se cumplen los siguientes requisitos:

    a) Que la pareja o, en su caso, la mujer sola haya sido debidamente informada sobre los procedimientos, pruebas diagnósticas, posibilidades y riesgos de la terapia propuesta y las haya aceptado previamente.

    b) Que se trate de patologías con un diagnóstico preciso, de pronóstico grave o muy grave, y que ofrezcan posibilidades razonables de mejoría o curación.

    c) Que no se modifiquen los caracteres hereditarios no patológicos ni se busque la selección de los individuos o la raza.

    d) Que se realice en centros sanitarios autorizados y por equipos cualificados y dotados de los medios necesarios, conforme se determine mediante real decreto.

  3. La realización de estas prácticas en cada caso requerirá de la autorización de la autoridad sanitaria correspondiente, previo informe favorable de la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida.

Se considera infracción muy grave la selección del sexo o la manipulación genética con fines no terapéuticos o terapéuticos no autorizados (Artículo 26.2.c.10ª).

Finalmente, debe significarse la relevancia para esta técnica del Convenio de Oviedo sobre derechos humanos y biomedicina, de 1.997, que limita las pruebas predictivas de enfermedades genéticas a fines médicos o de investigación médica y con un asesoramiento genético apropiado.